بیماری ذخیره مس (هپاتوپاتی سمی مس) در سگ | پاتوفیزیولوژی، تشخیص و درمان
سگ ۶ ساله تون از نژاد دوبرمن، توی چکاپ سالیانه اش، آزمایش خون نشون داده که ALT و ALP کبدیش بالاست. خودش هیچ علامتی نداره — سرحاله، غذا میخوره، بازی میکنه. دامپزشک میگه: "در دوبرمن ها، افزایش آنزیم های کبدی رو باید جدی گرفت — ممکنه بیماری ذخیره مس (Copper Storage Hepatopathy) داشته باشه." یا بدنبال تریر ۵ ساله تون که تا چند ماه پیش کاملا سالم بود، الان دچار یرقان (زردی)، بی حالی و کاهش وزن شده. آزمایش خون نشون میده ALT بشدت بالا رفته (۱۰ برابر نرمال)، آلبومین پایین اومده، و سونوگرافی کبد کوچیک و نودولار (سیروز) رو نشون میده. دامپزشک میگه: "متاسفانه دیر مراجعه کردین — بیماری ذخیره مس به سیروز و نارسایی کبد رسیده." بیماری ذخیره مس کبدی (Copper Storage Hepatopathy) یک بیماری ژنتیکی و نژادی است که در اثر نقص در دفع صفراوی مس از کبد ایجاد میشود. مس (Copper) یک ماده معدنی ضروری برای بدن است (کوفاکتور آنزیم های سیتوکروم اکسیداز، سوپراکسید دیسموتاز، تیروزیناز و سرولوپلاسمین)، ولی در مقادیر بالا بشدت سمی (Hepatotoxic) است. در سگ های مبتلا، مس از رژیم غذایی جذب شده، به کبد میرود، ولی نمیتواند از طریق صفرا دفع شود. مس در لیزوزوم های هپاتوسیت ها تجمع یافته و باعث استرس اکسیداتیو، پراکسیداسیون لیپیدهای غشایی، آسیب DNA میتوکندریایی، و نهایتا نکروز و آپوپتوز سلول های کبدی میشود. آسیب مزمن کبد منجر به هپاتیت مزمن فعال، فیبروز، سیروز و نارسایی کبد میگردد. این بیماری در نژادهای مختلف با جهش های ژنتیکی متفاوت دیده میشود: بدنبال تریر (جهش COMMD1)، دوبرمن پینچر، وست هایلند وایت تریر، اسکای تریر، لابرادور رتریور، دالمیشن، و کوکر اسپانیل. نکته بسیار مهم: تشخیص زودهنگام (قبل از بروز علائم بالینی) با بیوپسی کبد و درمان با کیلاتورهای مس میتواند پیشرفت بیماری را متوقف کرده و از سیروز و نارسایی کبد جلوگیری کند. بیاین این بیماری ژنتیکی را عمیق بررسی کنیم.
پاتوفیزیولوژی ذخیره مس در کبد
متابولیسم طبیعی مس و نقص ژنتیکی
- مس از رژیم غذایی در روده باریک (عمدتا دئودنوم) جذب شده و از طریق ورید پورت به کبد منتقل میشود. در هپاتوسیت، مس به پروتئین های شپرون (Chaperones) مثل ATOX1، CCS و COX17 متصل شده و به مقصدهای مختلف هدایت میشود: ۱) الحاق به سرولوپلاسمین (Ceruloplasmin) و ترشح به خون. ۲) الحاق به آنزیم های مس-وابسته (سیتوکروم اکسیداز، SOD1). ۳) دفع صفراوی: پروتئین ATP7B (یک ATPase نوع P) در غشای کانالیکولار هپاتوسیت، مس را به صفرا پمپ میکند. در بدنبال تریر، جهش در ژن COMMD1 (که قبلا MURR1 نامیده میشد) باعث نقص در عملکرد ATP7B و اختلال در دفع صفراوی مس میشود. در دوبرمن و سایر نژادها، ژن های دخیل هنوز بطور کامل شناسایی نشده اند. نتیجه نهایی: مس در لیزوزوم های هپاتوسیت ها تجمع یافته و با غلظت های بالای ۱۵۰۰-۴۰۰۰ µg/g وزن خشک کبد (نرمال: ۲۰۰-۴۰۰ µg/g) میرسد.
مکانیسم آسیب کبدی توسط مس
- مس آزاد (Unbound Copper) یک کاتالیزور قوی برای واکنش Fenton است که در آن پراکسید هیدروژن (H2O2) به رادیکال هیدروکسیل (OH•) تبدیل میشود. رادیکال های آزاد اکسیژن (ROS) به لیپیدهای غشای سلولی، پروتئین ها و DNA حمله کرده و باعث پراکسیداسیون لیپیدی، تخریب پروتئین ها و جهش DNA میشوند. آسیب میتوکندریایی منجر به کاهش تولید ATP و نهایتا نکروز و آپوپتوز هپاتوسیت ها میشود. همچنین مس باعث فعال شدن سلول های ستاره ای کبد (Hepatic Stellate Cells) و تولید کلاژن شده که منجر به فیبروز و سیروز میگردد. آسیب مزمن و رهاسازی محتویات داخل سلولی هپاتوسیت ها، پاسخ التهابی مزمن (هپاتیت لنفوسیتی-پلاسماسیتیک) را نیز تحریک میکند.
علائم بالینی و نژادهای مستعد
سه فاز بالینی در بدنبال تریر
- فاز I (Pre-clinical): سگ جوان (۱-۲ سالگی). بدون هیچ علامتی. فقط افزایش ALT در آزمایش خون روتین. بیوپسی کبد: تجمع مس در لیزوزوم های سانتری لوبولار بدون التهاب یا نکروز.
- فاز II (Acute Hepatitis): ۲-۶ سالگی. نکروز حاد هپاتوسیت ها و آزادسازی ناگهانی مس ذخیره شده. علائم: بی حالی، بی اشتهایی، یرقان، ALT بشدت بالا (۱۰-۲۰ برابر نرمال). ممکن است با پانکراتیت یا گاستروانتریت هموراژیک اشتباه گرفته شود.
- فاز III (Chronic Hepatitis/Cirrhosis): ۶-۱۰ سالگی. هپاتیت مزمن، فیبروز، سیروز. علائم: کاهش وزن، آسیت، انسفالوپاتی کبدی.
سایر نژادهای مستعد
- دوبرمن پینچر: معمولا در ماده های میانسال (۵-۸ سالگی). ALT بالا (گاهی تنها علامت)، سپس هپاتیت مزمن فعال و سیروز.
- وست هایلند وایت تریر، اسکای تریر، لابرادور رتریور، دالمیشن.
تشخیص
- بیوپسی کبد (Percutaneous Tru-cut یا Laparoscopic): استاندارد طلایی و تنها راه تشخیص قطعی. رنگ آمیزی اختصاصی مس (Rhodanine یا Rubeanic Acid) گرانول های قرمز-نارنجی مس را در هپاتوسیت ها نشان میدهد. اندازه گیری کمی مس کبدی (Quantitative Copper Analysis): نرمال ۲۰۰-۴۰۰ µg/g وزن خشک. در بدنبال تریر: مقادیر بالای ۱۵۰۰-۲۰۰۰ µg/g تشخیصی است.
- تست ژنتیک COMMD1: فقط برای بدنبال تریر در دسترس است. جهش هموزیگوت = بیماری حتمی.
درمان
۱. کیلاتورهای مس (Copper Chelators)
- D-Penicillamine (Cuprimine): درمان انتخابی. مس را کلاته کرده و از طریق ادرار دفع میکند. دوز: ۱۰-۱۵ mg/kg هر ۱۲ ساعت خوراکی با معده خالی (۱ ساعت قبل از غذا). عوارض: استفراغ، بی اشتهایی (با معده خالی کمتر میشود). پایش: اندازه گیری مس کبدی بعد از ۶-۱۲ ماه درمان. درمان باید مادام العمر ادامه یابد.
- Trientine (Syprine): جایگزین در صورت عدم تحمل D-Penicillamine. عوارض کمتر.
۲. مکمل روی (Zinc Acetate)
- روی، سنتز متالوتیونین (Metallothionein) در انتروسیت ها را تحریک میکند. متالوتیونین، مس را در داخل انتروسیت به دام انداخته و از جذب آن به خون جلوگیری میکند (انسداد روده ای مس). روی برای درمان نگهدارنده (پس از کاهش مس کبدی با کیلاتور) یا در فاز Pre-clinical استفاده میشود.
چه زمانی فوراً به دامپزشک مراجعه کنیم؟
- یرقان (زردی) ناگهانی در بدنبال تریر یا دوبرمن (فاز حاد).
- آسیت (شکم بادکرده) و بی حالی (سیروز).
- علائم انسفالوپاتی کبدی: گیجی، آبریزش دهان، تشنج.
مطالب مرتبط
سوالات متداول
❓ بیماری ذخیره مس کبد (Copper Storage Hepatopathy) در سگ چیه و چه نژادهایی مستعدش هستن؟
بیماری ذخیره مس کبد یک بیماری ژنتیکی متابولیسم مس است که در آن نقص در دفع صفراوی مس باعث تجمع تدریجی این فلز سنگین در هپاتوسیت ها میشود. مس تجمع یافته از طریق استرس اکسیداتیو باعث آسیب میتوکندریایی، نکروز سلول های کبدی و در نهایت هپاتیت مزمن، فیبروز، سیروز و نارسایی کبد میشود. نژادهای مستعد: بدنبال تریر (جهش ژن COMMD1، شایع ترین)، دوبرمن پینچر (در ماده های میانسال)، وست هایلند وایت تریر، اسکای تریر، لابرادور رتریور، دالمیشن، و کوکر اسپانیل. در بدنبال تریر، الگوی وراثت اتوزومال مغلوب است.
❓ تشخیص بیماری ذخیره مس چطور انجام میشه؟
تشخیص قطعی فقط با بیوپسی کبد و دو آزمایش انجام میشود: ۱) رنگ آمیزی اختصاصی مس (Rhodanine یا Rubeanic Acid) که گرانول های قرمز-نارنجی مس را در هپاتوسیت ها نشان میدهد. ۲) اندازه گیری کمی مس کبدی (Quantitative Copper Analysis) با روش اسپکتروفوتومتری جذب اتمی. مقادیر نرمال مس کبدی: ۲۰۰-۴۰۰ میکروگرم در هر گرم وزن خشک. مقادیر بالای ۴۰۰ در نژادهای غیرمستعد و بالای ۱۵۰۰-۲۰۰۰ در بدنبال تریر تشخیصی است. آزمایش خون (ALT، ALP) فقط نشانه آسیب کبدی است و اختصاصی نیست. تست ژنتیک COMMD1 برای بدنبال تریر در دسترس است.
❓ درمان بیماری ذخیره مس چیه و آیا درمان قطعی داره؟
بیماری ذخیره مس درمان قطعی (ریشه کن کردن نقص ژنتیکی) ندارد، ولی با درمان دارویی کاملا قابل کنترل است. درمان اصلی: کیلاتورهای مس (D-Penicillamine یا Trientine) که مس را از کبد خارج کرده و از طریق ادرار دفع میکنند. درمان مادام العمر است. مکمل روی (Zinc Acetate) برای کاهش جذب روده ای مس و جلوگیری از تجمع مجدد مس در کبد. رژیم غذایی کم مس (اجتناب از غذاهای دریایی، جگر، حبوبات). در صورت تشخیص زودهنگام (قبل از سیروز)، درمان بسیار موفق است و سگ میتواند زندگی طبیعی و طولانی داشته باشد. در صورت بروز سیروز، درمان کبد را ترمیم نمیکند ولی پیشرفت بیماری را کند میکند.
❓ چرا آنزیم های کبدی در دوبرمن بالا رفته و چه کنم؟
افزایش ALT و ALP در دوبرمن ها (خصوصا ماده های میانسال) را هرگز نادیده نگیرید. شایع ترین علت: بیماری ذخیره مس کبد (Copper Storage Hepatopathy). دوبرمن ها مستعد فرم مزمن و خاموش این بیماری هستند که در آن تنها علامت، افزایش آنزیم های کبدی در آزمایش خون روتین است. اقدامات: ۱) سونوگرافی کبد. ۲) بیوپسی کبد با رنگ آمیزی مس و اندازه گیری کمی مس. ۳) در صورت تایید بیماری، شروع درمان با D-Penicillamine و روی. تشخیص زودهنگام (قبل از بروز یرقان و سیروز) حیاتی است.
❓ آیا بیماری ذخیره مس در گربه هم دیده میشه؟
بیماری ذخیره مس اولیه (ژنتیکی) در گربه ها بسیار نادر است. گربه ها برخلاف سگ ها، مقاومت بیشتری به سمیت مس دارند. با این حال، تجمع ثانویه مس در کبد میتواند در گربه های مبتلا به بیماری های کبدی مزمن (کلانژیوهپاتیت، <a href='/disease/hepatic-lipidosis-cats/'>لیپیدوز کبدی</a>) رخ دهد که در این موارد، افزایش مس یک یافته ثانویه و غیراختصاصی است. درمان اختصاصی با کیلاتورهای مس در گربه ها بندرت نیاز میشود.
🐾 نیاز به مشاوره دامپزشکی داری؟
همین حالا مشاوره بگیر